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    華中科技大學同濟醫學院胡清華教授課題組在食物源性GGPP干擾他汀治療肺動脈高壓方面取得進展

    日期 2021-05-18   來源:醫學科學部   作者:王蕊 陳昭陽 王覺進 江虎軍  【 】   【打印】   【關閉

    1:日常食物中GGPP含量

      在國家自然科學基金項目(批準號:81770055、81861128024)等資助下,華中科技大學同濟醫學院胡清華教授課題組發現食物來源的香葉基香葉基焦磷酸酯(GGPP)攝入限制了他汀類藥物治療實驗性肺動脈高壓的作用,相關成果以“食物源性香葉基香葉基焦磷酸酯干擾他汀對實驗性肺動脈高壓的療效(Dietary Geranylgeranyl Pyrophosphate Counteracts the Benefits of Statin Therapy in Experimental Pulmonary Hypertension)”為題,于2021年5月4日正式發表于《循環》(Circulation。論文鏈接: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046542。

      他汀作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的抑制劑,在降脂之外還具有多種藥理作用,包括抑制甲羥戊酸途徑下游類異戊二烯代謝物的合成,特別是能調控多種信號通路和細胞行為的關鍵分子—GGPP。該團隊運用熒光標記高效液相色譜檢測技術發現不同食物中GGPP含量存在極大差異(圖1);在肺動脈高壓模型大鼠中,喂食高含量GGPP食物(西紅柿、牛肉、黃豆)不僅影響血漿GGPP水平,也會干擾他汀的治療效果。

      研究進一步發現GGPP通過降低或抵消他汀對RhoA的抑制,致使ROCK2磷酸化水平升高,進而導致CaSR和HIMF基因表達增強;同時,GGPP能還原缺氧誘導的Rab10激活及其協同鈣敏感受體(CaSR)膜轉位,促進CaSR和HIMF聚合,引起CaSR活性持續增強,最終降低了他汀治療肺動脈高壓的效果。該研究還發現大蒜中含有的一種天然成份,甲基烯丙基硫代亞磺酸酯(methyl allyl thiosulfinate,MATS),具有特異性拮抗GGPP的作用,可減輕GGPP攝入對他汀治療肺動脈高壓的干擾。

      該研究揭示了他汀類藥物治療肺動脈高壓的干擾因素,并闡明了他汀在細胞及動物實驗中治療肺動脈高壓與臨床觀察的療效不一致的機制。提示限制食物源性GGPP攝入,或者應用GGPP的天然拮抗劑可能確保他汀發揮療效。研究成果有望重新定義他汀對肺動脈高壓的治療價值,也為他汀在其他疾病中的有效運用提供了理論依據和新的研究思路。




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